干细胞研究曾被美国《科学》杂志评为世界十大科学成就之首；此次新冠肺炎疫情，机体免疫水平的重要性一直被多次强调，其中有众多专家院士在接受采访中强调了机体免疫水平的重要性，也促使了社会对细胞和基因治疗的更多关注。

中国工程院院士钟南山：

人类感染病原体以后，是不是会发病，以及发病的严重程度，是由病原体的数量和毒力以及人体的机体免疫水平这两方面共同作用的结果。新型冠状病毒肺炎的发生、发展以及预后，都和人体的免疫系统好坏密切相关。机体要真正地将新冠病毒清除干净，依靠的是自身的免疫系统。

复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏：

很多人在问我，这药有效吗，那个药有效吗？实际上最有效的药物是什么，你知道吗？最有效的药物就是人体的机体免疫水平。所以我们医生在做什么？最主要的就是帮助这个病人挺过两个礼拜，挺过去之后，病人自身的抗体就起来了，病人的自身（免疫系统）对这个病毒会有强大的（抵抗）力量。

国家卫健委专家组成员张伯礼：

实际上我们得这种病，是病毒和人体在博弈斗争的结果，往往病毒胜了就得病，如果把抵抗力提高了往往就不容易被感染，就算是感染也是比较轻的。

一、新冠肺炎发病机制及一般治疗方案

1、新冠肺炎病毒更易于传播

COVID-19（新冠肺炎）的发病机制中血管紧张素转化酶2(ACE2)与跨膜丝氛酸蛋白酶2(TMPRSS2)在SARS-COV-2病毒入侵中发挥关键作用。当SARS-COV-2病毒侵入人体时，ACE2受体就像一个“门把手”，SARS-COV-2病毒抓住它并打开通往受体细胞的大门。

实验结果表明，SARS-COV-2病毒表面的S蛋白以相同的亲和力结合ACE2受体，比SARS病毒的亲和力高20倍^[1]，这就是COVID-19为什么更易于传播的一大原因。此外，最新的研究结果显示:奥密克戎毒株因其表面的S蛋白氛基酸位点发生突变，导致其与靶细胞表面的ACE2受体结合的亲和力与活跃度比原始的SARS-COV-2病毒高出10倍水平，其隐匿性和传染性相较于原始的SARS-COV-2毒株也存在显著增加，这也是今年COVID-19全球感染人数突然剧增的主要原因^[2]。

2、新冠肺炎对人体危害

同时，以往的研究也证实在SARS-COV-2病毒与宿主细胞融合内化时,某些重组蛋白也会导病毒与靶细胞更快的融合。紧接着，SARS-COV-2病毒基因组进入宿主细胞，开始复制、成熟并离开宿主细胞以感染新的健康细胞，此时人体被确诊感染了COVID-19。由于ACE2受体广泛存在于肾脏、血管、心脏中，尤其是在II型肺泡细胞和内皮细胞中含量尤为丰富”^[3]，所以肺血管更容易受到SARS-COV-2病毒诱导的炎症损伤^[4]。SARS-COV-2病毒从上呼吸道进入呼吸系统，最终感染肺泡细胞，引起肺泡壁毛细血管通透性增加、肺表面活性物质减少，同时淋巴细胞和单核细胞也开始浸润，继而诱导产生ARDS及急性肺损伤等临床症状^[5]。此外，除呼吸道外，SARS-COV-2病毒感染还会导致身体其他部位的受损，如心血管系统等。因此，除了呼吸功能障碍外，COVID-19患者还可能会出现严重的心肌炎或心内膜炎等症状，这些都严重威胁着人类的生命健康”^[6]。

3、新冠肺炎的一般治疗方案

目前，针对免疫治疗的方法有很多种，一系列抗炎药也已被测试可抑制重症患者因免疫反应恶化而引起的细胞因子风暴和多器官衰竭，但效果并不显著。此外，随着靶向白细胞介素 6 受体的单克隆抗体、白细胞介素 1β 阻断剂和 Janus 激酶(JAK) 抑制剂等方法的临床应用，临床研究人员发现这些治疗策略尽管改善了 COVID-19 患者的存活和康复率，却不能完全恢复由病毒引起的不可逆肺损伤。

二、干细胞在新冠治疗中的干预原理

干细胞为原始未分化细胞，是体内进行各种社会组织细胞的最初主要来源，作为组织和器官发育、再生和修复的种子细胞,它具有多向分化、全能性、自我更新、高度繁殖的优点， 它可以分化成各种功能细胞，具有再生各种组织、器官和人体的潜在功能，因此在医学领域被称为“万能细胞”。

（干细胞免疫调节及组织修复原理）

1、干细胞可以恢复受损组织功能

SARS-COV-2病毒主流变异株一一奥密克戎毒株的出现，使得COVID-19患者多呈现为无症状或轻型症状，但是依旧无法避免一些病情严重的患者可能会出现ARDS及肺损伤等症状，且目前没有特异的治疗策略对其进行有效的治疗以及损伤后的组织功能恢复^[6]。

2、干细胞可以有效改善肺纤维化

研究发现间充质干细胞还可以抑制肺浸润和肺水肿的溶解，并且具有抑制免疫反应和体外分化为Ⅱ型肺泡上皮细胞的能力^[8]。在对 ARDS 患者进行检查的Ⅱ期临床试验中，间充质干细胞也被证明具有抗炎活性，能够减轻 COVID-19 相关的 ARDS 程度，被证明是慢性呼吸功能障碍和肺纤维化的疗法之一^[7]。

3、干细胞可以有效降低炎症反应

此外，间充质干细胞还可以通过旁分泌作用来发挥其治疗效果^[10]。间充质干细胞的旁分泌作用主要由其衍生的细胞外囊泡来实现。这些囊泡参与细胞间传递、细胞信号转导以及在体内不同距离处改变细胞或组织代谢。研究发现胞外囊泡在 1.25~5 μg/mL 浓度范围内能抑制禽流感病毒、猪流感病毒和人流感病毒的血凝活性，抑制流感病毒复制和病毒诱导的肺上皮细胞凋亡。

（根据其大小、表面标志物和细胞生成机制等方面的不同，细胞外囊泡主要分为 3 个亚型：外泌体、微泡和凋亡小体^[9]，3 者的特征比较。）

4. 干细胞免疫调节与NK

干细胞可以调节如抗原提呈细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等重要免疫细胞的免疫功能，尤其是NK细胞，新近研究表明活化NK细胞能有效的刺激T细胞，他们能上调Ⅱ型MHC分子和TCR协同刺激分子的多种配基；在炎性微环境条件下，NK细胞上T细胞活化性受体选择性明显上调，从而完成病毒及炎症的抑制与杀伤。

除此之外，NK细胞可增强免疫识别，降低新冠病毒的疫苗逃逸水平。而间充质干细胞对免疫系统的调节特性具有双向性，在机体免疫水平低下时候，起到增强免疫的作用；而对过强的免疫反应，会产生抑制作用。

• 干细胞干预新冠肺炎已完成的临床试验

适合人群：所有人群，特别是感染高风险人群，降低感染风险，避免重症发展及二次感染。

五、参考文献

[1]  HAMMING I, TIMENS W, BULTHUIS ML, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203(2):631-637.

[2]  YIN W, XU Y, XU P, et al. Structures of the Omicron spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody. Science. 2022;375(6584):1048-1053.

[3]  GUZIK TJ, MOHIDDIN SA, DIMARCO A, et al. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment,diagnosis,and treatment options.Cardiovasc

Res. 2020;116(10):1666-1687.

[4] BOURGONJE AR, ABDULLE AE, TIMENS W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020;251(3):228-248.

[5]   YAN YY, ZHOU WM, WANG YQ, et al. The Potential Role of Extracellular Vesicles in COVID-19 Treatment: Opportunity and Challenge. Front Mol Biosci. 2021;8:699929.

[6]   YANG L, LIU S, LIU J, et al. COVID-19: immunopathogenesis and Immunotherapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):128.

[7]  NGAI HW, KIM DH, HAMMAD M, et al. Stem Cell-based therapies for COVID-19-related acute respiratory distress syndrome. J Cell Mol Med. 2022;26(9):2483-2504.

[8]  MATTHAY MA, CALFEE CS, ZHUO H, et al. Treatment with allogeneic mesenchymal stromal cells for moderate to severe acute respiratory distress syndrome (START study): a randomised phase 2a safety trial. Lancet Respir Med. 2019;7(2):154-162.

[9]  DOYLE LM, WANG MZ. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis. Cells. 2019;8(7):727.

[10]  YIN K, WANG S, ZHAO RC. Exosomes from mesenchymal stem/stromal cells: a new therapeutic paradigm. Biomark Res. 2019;7:8.